古代希臘人和羅馬人曾經用一氧化碳進行處決。11世紀一位西班牙醫生第一次描述了這種氣體。

最早製備一氧化碳的是法國化學家德·拉索內（法語：Joseph-Marie-François de Lassone）（1776年）。他通過加熱氧化鋅和碳製得了一氧化碳。但由於一氧化碳燃燒時產生了與氫氣類似的藍色火焰，de Lassone錯誤地認為他製得的是氫氣。在1800年英國化學家William Cruikshank才證明一氧化碳是由碳元素和氧元素組成的化合物。

最早對一氧化碳的毒性進行徹底研究的是法國的生理學家Claude Bernard。在1846年，他讓狗吸入這種氣體，發現狗的血液「變得比任何動脈中的血都要鮮紅」。現在我們知道血液變成「櫻桃紅色」是一氧化碳中毒的症狀。

由於一氧化碳可以使血液變得非常鮮紅的特點，一些肉品商人用一氧化碳處理鮮肉，可以使生肉不被氧化變色，甚至可以在10℃的溫度下保存28天還如同新屠宰的肉，並因此引起非議。美國消費者協會認為即使這種處理沒有害處，也會掩蓋肉不新鮮的狀態，即使肉品處於即將腐爛狀態，消費者也不知情。

據報導，一氧化碳也用在納粹大屠殺名為T4「安樂死」計劃，納粹由海烏姆諾透過貨車運送氣體。